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网上炒股融资 非角化非病毒性鼻咽癌具有哪些临床及分子特征?融合基因是关键

         发布日期:2024-12-23 01:51    点击次数:64

网上炒股融资 非角化非病毒性鼻咽癌具有哪些临床及分子特征?融合基因是关键

在2024年第二届浦江生物医药源头创新论坛上,全国工商联副主席、上海市政协副主席寿子琪强调,源头创新是医药行业实现高质量发展的关键。目前,医药产业正面临诸多挑战,包括研究工作的重复性以及缺乏开拓新领域的动力等问题。

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背 景

鼻咽癌(NPC)病因独特而复杂,目前尚未完全了解。NPC的特殊特征包括其显著的人种/民族和地理差异,以及环境、病毒和遗传风险因素相互作用的多因素病因。抗EBV抗体升高、食用腌制鱼、有NPC家族史以及某些人类白细胞抗原I类基因型是NPC的明确风险因素。鼻咽癌不寻常的组织学特征引发了人们对肿瘤性质的争议。鼻咽癌各种组织学亚型的名称比任何其它肿瘤类型都多。2022 年WHO头颈部肿瘤分类保留了鳞状细胞癌的术语:①角化鳞状细胞癌(K-NPC);②非角化鳞状细胞癌(NK-NPC,进一步分为分化型DNK-NPC和未分化型UNK-NPC);③基底样鳞状细胞癌。

随着分子靶向治疗的发展,致癌驱动突变已成为癌症研究领域的重点。这些突变通常是染色体重排/易位,从而产生融合蛋白。在许多癌症中,融合蛋白已被确定为致癌驱动因素,这使得它们可作为临床实践中潜在的药物靶点。当前第 5 版WHO头颈部肿瘤分类在很大程度上依赖分子检测数据来支持几种新纳入的实体瘤及其亚型,并提供预后和致病信息。随着染色体易位产生的肿瘤特异性致癌融合基因的发现,唾液腺和鼻腔鼻窦肿瘤分类取得了重大进展。已通过分子检测对NPC相关基因进行了仔细研究,但小活检样本和大量非恶性细胞浸润带来了重大的技术挑战。本文报告了两例非病毒相关NK-NPC及其综合形态学、表型和分子特征,重点是基因融合。

病例概述

病例1

患者女,71 岁,长期吸烟,12 年前患鼻咽癌,接受新辅助化疗(5-FU和顺铂),疗效良好,并辅以同期放化疗。患者每年接受一次耳鼻喉科随访。最后一次评估时,患者主诉耳痛,遂进行内窥镜检查和PET/CT检查,结果显示左罗森缪勒窝区域SUV为 7.1,疑似恶性肿瘤。随后的MRI检查显示左后鼻咽部有一个不均匀增强肿块,充满耳咽管和左罗森缪勒窝,大小为 22×11×11 mm(图1A);与PET/CT扫描相比,这些结果符合FDG阳性病变。进行了活检并明确了癌症诊断。患者开始接受化疗(紫杉醇/氟尿嘧啶/羟基脲),随后同时进行放疗和 4 个周期的帕博利珠单抗治疗。16 个月后(最后一次随访)PET/CT再次显示左侧鼻咽软组织充盈,代谢亢进,间隔延伸至口咽,提示存在疾病进展/残留。未进行活检。

▲图1

(A)MRI显示左后鼻咽部有一个异质性增强肿块,充盈着咽鼓管和罗森缪勒左窝;(B、C)浸润性非角化癌,具有鳞状特征、活跃的有丝分裂活动和大面积坏死;D有丝分裂增多,包括非典型图像;(E、F)免疫过氧化物酶研究显示肿瘤弥漫性p40阳性(E)和p16阴性(~40%斑块状免疫反应,F);(G)NGS检测到YAP1::MAML2融合(涉及 11 号染色体的YAP1 4号外显子和 11 号染色体的MAML2 2号外显子)

病例2

患者男,76 岁,CT检查发现左侧鼻咽部肿块增大,略微延伸至中线以外,侵入咽旁和椎前间隙、左蝶窦、左后鼻腔、颅底、颅底孔和海绵窦,大小为 35×32×21 mm(图2A);双侧颈部淋巴结肿大。没有证据表明胸部或腹部/骨盆有FDG阳性转移。活检证实为癌,分期为cT4N1M0,开始诱导化疗,随后同步化疗(泰素帝、氟尿嘧啶和顺铂,3 个周期)和放疗(44 Gy/70 Gy,鼻咽和双侧颈部)。治疗期间,患者因COVID-19并发症去世。

▲图2

(A)CT表现为左侧鼻咽肿块增大,略微超出中线;(B-F)HE染色:形态学显示侵袭性基底样癌,具有部分角化和鳞状特征(B);还存在突然角化(C);核多形性和分散多核(D);腺体元素可能被包裹,嵌入未分化/基底样上皮细胞片的扩大区域内(E);乳头状结构具有中央血管核心作为生长模式的一部分(F)。(G)免疫组织化学显示肿瘤细胞对PRAME呈强烈和弥漫阳性;(H)对AFP有局部肿瘤免疫反应性;(I)荧光原位杂交显示i(12p)呈阳性—箭头;(J)NGS检测到基因变异,包括FGFR3::TACC3融合(涉及FGFR3 17号外显子和TACC3 10号外显子)

研究结果

病理及免疫组化

病例1

显微镜下(图1B-D)可见肿瘤为浸润性非角化性癌,具有鳞状细胞特征,并有溃疡和大面积坏死。肿瘤细胞形态单一,细胞核增大,核仁明显。有易于识别的有丝分裂活动(包括非典型有丝分裂,13 MF/2 mm2)。未发现明确的角化。免疫过氧化物酶检测显示肿瘤p40(图1E)和CK5/6呈弥漫阳性,p16呈阴性(~40%斑块状免疫反应,图1F),INI1表达保留(SMARCB1;BAF47),EBV(EBER)呈阴性,高危HPV呈阴性。初步诊断为非角化性分化型鼻咽癌,并安排分子检测以进一步完善诊断并寻找潜在的治疗靶点。

病例2

形态学(图2B-F)显示侵袭性基底样癌,具有部分角化和鳞状特征;还存在具有中央血管核心和上皮外层的乳头状结构以及局部突然角化。存在核多形性、散在多核、有丝分裂(高达 11 MF/2 mm2)和坏死,提示高级别癌。腺体被包裹,嵌入未分化/基底样上皮细胞片的扩大区域内。免疫组织化学显示肿瘤细胞对细胞角蛋白AE1/AE3、CK5/6、p40和p63呈强弥漫阳性,PRAME(图2G)、INI1和BRG1大部分表达保留。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、AFP(图2H)、INSM1和ASCL1存在局部免疫反应。p16、NUT、突触素、嗜铬粒蛋白和SALL4免疫过氧化物酶检测结果阴性。EBER和高危HPV的病毒原位杂交研究为阴性。该病例暂时被认定为高级别非角化/基底样癌,具有鳞状分化,有待分子检测鉴定。

基因检测结果

进行靶向下一代测序(NGS)以检测单核苷酸变异(SNV)、拷贝数变异(CNV)、微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB),以及RNA测序检测重排,包括已知和新的基因伴侣。

对于病例1,检测到以下基因变异:致病BAP1变异(c.983dupC;p.P329fs*69,变异丰度 41%)、TP53(c.375G>A;p.T125T,等位基因频率 44%)和YAP1::MAML2融合(涉及 11 号染色体的YAP1 4 号外显子和 11 号染色体的MAML2 2号外显子,图1G)。此外,TMB-L,MSI未检测到。报告还提示5q染色体扩增拷贝数的变化。PD-L1(22C3)表达评分CPS为 15。使用MAML2分离探针的荧光原位杂交结果不明确,报告提示MAML2基因区域存在不平衡重排/缺失(5′MAML2探针丢失,3′MAML2探针保留)。

对于病例2,报告的基因变异包括CDKN2A和CDKN2B缺失、致病性FANCA(c.2638C>T; p.R880*,变异丰度 61%)、STAG1(c.3643G>T; p.E1215*,变异丰度 6%)、TP53(c.991C>T; p.Q331*,变异丰度 30%)、12p扩增和FGFR3::TACC3融合(涉及 4 号染色体FGFR3 17号外显子和 4 号染色体TACC3 10 号外显子,图2J)。肿瘤突变负荷(TMB)为中等,未检测到微卫星不稳定性(MSI)。PD-L1 22C3表达评分CPS为60。此外,FISH i(12p)报告阳性结果,表明 65% 的细胞具有 1 或 2 个等染色体12p拷贝(图2I)。

讨 论

本文提供了两例非角化性鼻咽癌的病理、分子和临床特征;两个肿瘤分别携带一个融合:YAP1::MAML2和FGFR3::TACC3。融合基因广泛存在于实体瘤中,可作为诊断和治疗的标志物,然而,关于鼻咽癌中融合基因的报道有限。2013 年,融合基因UBR5::ZNF423和RARS::MAD1L1在鼻咽癌细胞系C666中被发现,认为其在体内和体外具有显著促进鼻咽癌细胞的恶性行为。Fang等人发现BCL6在鼻咽癌中起着抑癌基因而非致癌基因的作用,并发现了一个新的融合基因(BCL6::SPECCIL)。BCL6::SPECCIL导致BCL6的DNA结合结构域丢失,削弱其抑癌功能,并可能导致鼻咽上皮癌变。

在病例1中,鉴别诊断涉及非角化性分化型鼻咽癌和高级别黏液表皮样癌。病毒检测排除了非角化未分化鼻咽癌;也没有检测到高危HPV。由于MAML2缺乏融合伴侣MECT1/MECT3,再加上 MAML2 FISH结果不明确,因此排除了常规黏液表皮样癌。

检测到 YAP1(4号外显子)与 MAML2(2号外显子)基因的融合。YAP1是Hippo信号通路的转录辅激活因子和主要效应因子;YAP1在癌症起始、侵袭性、转移和治疗抵抗中也发挥着重要作用。MAML2是Mastermind基因家族的成员,该家族成员已被证明参与Notch信号传导。复发性YAP1和MAML2基因重排与t(11;11)易位一致,已在各种类型的实体肿瘤(化生性胸腺瘤、汗孔瘤/汗孔癌/鳞状汗孔癌、网状和复合性血管内皮瘤)中报道。El-Nagdy最近描述了通过NGS在 2 例腮腺硬化性黏液表皮样癌中检测到YAP1::MAML2。

Valouev等人利用SMASH算法回顾了十年前报道的反复参与鼻咽癌结构变异的基因,确认了三种框内基因融合的新型体细胞结构变异(YAP1::MAML2、PTPBL::RSRC1和SP3::PTK2),它们在相应的鼻咽癌组织中具有高水平表达。作者注意到一种新型的结构变异类型“耦合倒位”(coupled inversion),其中一种产生了YAP1::MAML2融合。为了进一步研究已鉴定的融合基因是否具有复发性,作者通过FISH筛查了 196 例鼻咽癌病例,发现MAML2(3 例)、PTK2(6 例)和SP3(2 例)存在复发性重排,相当于受试鼻咽癌组织中结构变异复发的综合概率为 6%。据报道,肿瘤中存在多种基因融合,但大多数基因融合的作用仍不清楚。YAP1::MAML2融合已被确认可激活多种恶性肿瘤中Hippo通路信号;然而,目前无法提供有关功能性、驱动因素和临床意义的声明,就像本文病例1一样。

在病例2中,可报告的基因变异包括CDKN2A和CDKN2B缺失、FANCA、STAG1、TP53、FGFR3::TACC3融合的致病突变以及12p扩增。位于染色体区域12p的拷贝数扩增基因表明该染色体区域的扩增范围较窄;因此,进行了进一步的FISH i(12p)检测并验证了这一发现。简要考虑了原发性鼻窦生殖细胞肿瘤和畸胎癌肉瘤,但要求进行取样活检。据传闻,鼻窦畸胎癌伴有卵黄囊成分,来源于体系还是胚系尚不得知。值得注意的是,当时(2011 年)作者还没有利用现有的分子技术(例如CTNNB1突变、SWI/SNF复合体缺陷)进行诊断改进。无论如何,鼻窦上皮中的成体干细胞可以分化为多能胚胎干细胞,这些干细胞能够分化为畸胎瘤成分,包括卵黄囊成分。鼻咽和鼻窦上皮是一个不断受到多种病毒诱发的炎症损伤的区域,尽管迄今为止尚未报告明确的病毒相关畸胎癌证据。SALL4为阴性,在临床背景下,综合诊断为非角化未分化癌。

检测到FGFR3(17号外显子)与TACC3(10号外显子)基因融合。据报道,FGFR3::TACC3融合是实体瘤(包括NPC)中复发的致癌事件。FGFR3::TACC3融合是由位于4p16染色体上FGFR3基因 150 kb范围内的染色体内重排形成的;鉴于FGFR3和TACC3基因非常接近,通过FISH识别融合在技术上具有挑战性。融合含有FGFR3的组成性活化酪氨酸激酶结构域并促进非整倍体;FGFR3::TACC3可能对酪氨酸激酶抑制剂和FGFR抑制剂敏感。临床研究结果和病例报告强调了FGFR3::TACC3的临床意义,这些研究结果表明肿瘤对FGFR抑制剂治疗有反应。厄达替尼一种经FDA批准的治疗FGFR3致癌融合膀胱癌患者的药物,一些酪氨酸激酶抑制剂正在临床试验中。

总而言之,鉴于鼻咽癌的自然史不断发展,开发有效且有意义的治疗策略仍面临重大挑战。里程碑包括改进从实验室到临床的发现,以及利用从其基因组学中获得的知识,产生新的治疗策略。研究人员提倡在类型或分化不确定的罕见肿瘤中使用分子检测技术,以增加对这些罕见肿瘤的理解和可重复分类的可能性。

参考文献:

Bell D网上炒股融资, Afkhami M. Conundrum of 3N: nasopharyngeal nonkeratinizing non-viral carcinoma-reappraisal of fusions and report of two consecutive cases with unusual molecular findings. Virchows Arch. 2024 Jul 18. doi: 10.1007/s00428-024-03877-7. Epub ahead of print. PMID: 39023557.

染色体肿瘤鼻咽癌基因显子发布于:江苏省声明:该文观点仅代表作者本人,搜狐号系信息发布平台,搜狐仅提供信息存储空间服务。

 
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